Với sự hậu thuẫn của anh trai Abe, Nobuo được bầu vào Thượng viện năm 2004, đại diện cho tỉnh Yamaguchi.[2] Ông được biết đến như một chuyên gia về các vấn đề an ninh.[3] Ông từng đảm nhiệm chức vụ Thư ký Quốc hội phụ trách Quốc phòng (Nội các Fukuda và Asō), Phó Chủ tịch Ủy ban Các vấn đề Nội các của Đảng Dân chủ Tự do (LDP) tại Hạ viện, Phó Chủ tịch Trụ sở Chiến dịch và Tổ chức Đảng của LDP, Chủ tịch Ủy ban Đặc biệt về Okinawa và Các vấn đề phía Bắc.[4]

Kishi được Thủ tướng Suga Yoshihide bổ nhiệm làm Bộ trưởng Quốc phòng trong nội các Suga vào tháng 9 năm 2020. Nhà bình luận Michael Bosack mô tả đây là "một lựa chọn kỳ lạ báo hiệu ảnh hưởng phe phái và có thể là một lợi ích cá nhân," và cho rằng phe do Hosoda Hiroyuki rõ ràng đang cố gắng xây dựng thông tin giới thiệu của Kishi. [5] Sau khi nhận được tin tức về việc bổ nhiệm Kishi, một phát ngôn viên của Bộ Ngoại giao Trung Quốc bày tỏ hy vọng rằng Nhật Bản sẽ kiềm chế phát triển quan hệ chính thức với Đài Loan.